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三唑類殺菌劑及其中間體簡析
發(fā)現(xiàn)過程
60 年代中期, 荷蘭的 Philiph -Dupher 公司開發(fā)了第一個1 , 2 , 4 三唑類殺菌劑———威菌靈,但是隨后出現(xiàn)的幾個 1 , 2 , 4 -三唑類殺菌劑都因其較窄的抑菌譜而未引起足夠的重視。60年代末, 西德拜爾(Bayer)公司和比利時Janssen 藥物公司首先報道了 1 -取代唑類衍生物的殺菌活性。拜爾公司研究人員從一個結構假設出發(fā)研究唑類化合物的殺菌活性, 即在“生物體內凡能生成高反應性能的碳酰離子的化合物, 必然具有某種活性。經生物鑒定驗證 ,它對酵母和植物病原菌有顯著的抗菌活性。試驗結果表明, 當唑類成分主要是以咪唑和 1 , 2 , 4 -三唑為基本結構時 ,即使改變其取代基部分 ,并不喪失生物活性,并由此開發(fā)了代表性化合物氟三唑,已作為谷類和蔬菜白粉病防治藥而應用。
70 年代 ,三唑類化合物的高效殺菌活性引起國際農藥界的高度重視 , 各大公司先后開發(fā)研究表明, 苯基可廣泛地被其它基團所取代,其生物活性保持不變, 或更加提高。這類化合物的生物活性極高, 以后就被開發(fā)成最具代表性的內吸性殺菌劑三唑酮和三唑醇等系列優(yōu)秀品種。在實踐中, 人們發(fā)現(xiàn), 有些三唑類化合物不僅具有殺菌活性, 同時對植物生長有一定的調節(jié)活性。B¨uchel 等人首先報道了具 有植物生長活性的三唑類化合物 ,在含 0.05 %時可使豆類增產40 %。三唑衍生物植物生長調節(jié)活性的發(fā)現(xiàn)使該類殺菌劑的研究更加活躍 ,各大公司先后開發(fā)并相繼推出高效植物生長延緩劑 PP333 ,植物生長抑制劑“抑芽唑 ”等三唑化合物。這類化合物在植物生長調節(jié)方面所表現(xiàn)出的特異性能,為植物生長調節(jié)劑的研究開辟了新的領域。
常見的三唑類殺菌劑
結構特點
三唑類殺菌劑是一類由咪唑環(huán)、羥基 (酮基)及取代芐基等構成的廣譜、內吸性殺菌劑，多數(shù)三唑類殺菌劑具有一個手性中心，屬于手性農藥，其結構通式如下：
1，2，4-三氮唑為該類殺菌劑合成的重要中間體：
三唑類殺菌劑的典型結構
常見三唑類殺菌劑結構
關于三氮唑
三氮唑即1,2,4-三氮唑，為無色針狀晶體或結晶粉末，是一種重要的精細化工原料，被廣泛地應用于農藥、醫(yī)藥、染料和橡膠助劑工業(yè)，也可用作復制系統(tǒng)的光電導體，是重要的有機化工中間體。早在本世紀30年代，三唑的制備研究已經開始。
近幾十年來，雜環(huán)化合物在醫(yī)藥、農藥、化工等領域的發(fā)展中顯示了十分重要的地位。尤其是眾多的三唑類雜環(huán)衍生物以其良好的生物活性以及藥效高、作用廣而成為近年來研究的熱點。深入研究發(fā)現(xiàn)，三唑類化合物作為殺菌劑以其廣譜、低毒、高效而備受青睞，不僅如此，三氮唑類化合物在醫(yī)藥上也具有抗菌、抗痙攣、抗血小板凝聚、消炎等功能，引起了人們廣泛研究。如3-氨基-1,2,4-三唑及其許多衍生物就有殺蟲、抗菌、除草、促進和調節(jié)農作物生長的功效，在農業(yè)和醫(yī)藥等領域得到了廣泛應用。同時，作為重要的功能基，三氮唑類具有較強的絡合金屬離子和形成氫鍵的能力從而在化學領域備受關注。
三氮唑化合物的常見合成方法
1.甲酰胺法
水合肼逐步滴加入熱的甲酰胺中直接合成三氮唑。
將60kg甲酰胺先加熱至175-185℃，再緩慢滴加30kg80%的水合肼。邊滴加邊加熱脫水，滴加完后混合物在180-185℃保溫30min，得到收率為91％的三氮唑。甲酰胺法是目前生產三氮唑常用的方法之一。
2.甲酸法
將氨氣通130g85％的甲酸中，當反應物溫度升至130℃、pH=7-8時，結束通氨。升溫至155℃，滴加80％的水合肼59g，滴加時間為2-3h，邊滴加邊蒸餾除水，水合肼滴加完后，保溫3h，然后升溫至210℃，得75g三氮唑，收率為91.08％。甲酸法也是目前生產三氮唑的常用方法之一。
三唑類殺菌劑舉例
1 苯醚甲環(huán)唑
苯醚甲環(huán)唑(difenoconazole)，又稱噁醚唑，為三唑類殺菌劑。苯醚甲環(huán)唑具有高效、廣譜、安全、持效期長和內吸性強等特性，通過抑制真菌和細胞麥角甾醇的生物合成，破壞細 胞膜結構與功能，從而達到殺菌目的。
化學式為C19H17Cl2N3O3，結構式如下：
理化性質：純品為白色粉末，有輕微香味，熔點78.6℃，20℃密度為1.37 g/cm3；原藥為灰白色粉狀物，密度1.40 g/cm3，熔點76.0℃，蒸氣壓3.3×10-8 Pa（25℃），溶解性（20℃）：水3.3 mg/L，易溶于有機溶劑。在土壤中移動性小，緩慢降解。
合成工藝：以間二氯苯為原料, 經?；?、醚化、溴化、環(huán)化和縮合反應, 最終合成苯醚甲環(huán)唑。
關鍵中間體： 間二氯苯，1，2，4-三氮唑
2 三環(huán)唑
三環(huán)唑又名比艷（beam），克瘟唑，化學名為5-甲基-1，2，4-三唑并（3，4-b）苯丙噻唑，分子式為C9H7N3S，分子量為189.237，化學結構式如下：
三環(huán)唑內吸性強,低毒,目前在農業(yè)生產上只能用作稻瘟病的保護劑,主要劑型有20%、40%及70%可濕性粉劑和20%溶膠劑,可以用于浸根或葉面噴霧處理。由1974年,美國Eli Lilly公司研制, 該藥劑對防治稻瘟病有特效, 并于1979年注冊登記 , 在世界農藥市場銷售。
合成工藝：以鄰甲苯胺等為原料，經加成、關環(huán)、取代、擴環(huán)四步反應制得三環(huán)唑。
1. 加成反應
將鄰甲苯胺在溶劑存在下加入硫酸，再加入硫氰化鈉，升溫反應。經回收溶劑、冷卻、過濾、干燥等后處理，得鄰甲基苯基硫脲，m.p.154 ～160℃，收率93%～95%。
2. 關環(huán)反應
在溶劑存在下，將鄰甲基苯基硫脲與氯反應，注意控制反應溫度。保溫反應結束后，回收溶劑、加堿中和、冷卻、過濾、甩干，得2-氨基-4-甲基苯并噻唑。m.p.134～136℃，收率90%～91%。
3. 取代反應
將適量的溶劑、鹽酸和水混合后，加入2-氨基-4-甲基苯并噻唑，與肼的鹽酸鹽作用，升溫反應至終點，冷卻、過濾、干燥后得2-肼基-4-甲基苯并噻唑。m.p. 167～170℃,收率85%～87%。
4. 擴環(huán)反應
將2-肼基-4-甲基苯并噻唑在攪拌下加入到一定量溶劑和甲酸的反應釜中，加熱升溫至反應結束、減壓回收溶劑和過量的甲酸，同時加水稀釋冷卻，過濾、水洗至中性，甩干、干燥得三環(huán)唑原藥。m.p. 184～186℃，收率90%～93%。
關鍵中間體：鄰甲苯胺， 4-甲基-2-肼基苯并噻唑（三環(huán)唑的合成不需要用1，2，4-三氮唑）
3 戊唑醇
戊唑醇是由德國拜耳公司于 1986 年開發(fā)的一種高效、低 毒、廣譜、內吸性的三唑類殺菌劑。它具有保護、治療、鏟除三大功能，是一種麥角甾醇脫甲基化抑制劑，主要用于小麥、蔬 菜、香蕉、蘋果等農作物上的種子處理和葉面噴霧，殺菌譜廣，活性高，且持效期長，對很多作物包括單子葉植物和雙子葉植物都比較安全。
戊唑醇，英文名字 Tebuconazole，化學名稱: 1－( 4－氯苯基)－3－( 1H－1，2，4－三唑－1－基甲基)－4，4－二甲基戊－3－醇，別名: 立克秀 Corail，Ethyltrianol，F(xiàn)olicur。分子式: C16H22ClN3O; 分子量: 307.82。
戊唑醇與傳統(tǒng)的三唑類殺菌劑相比，還存在其他作用位點，故戊唑醇的殺菌譜更寬。自1988年上市后，很快超越了其他三唑類殺菌劑(如三唑酮、粉唑醇、葉菌唑、三唑醇、腈菌唑、丙環(huán)唑、四氟醚唑、苯醚甲環(huán)唑等)品種的銷售額，是三唑類殺菌劑(20多個品種)中銷售額和年增長率(1999/2005年為16.8%)最高的一個品種。1998年全球銷售額已達2.78億美元，2003年以前一直位居殺菌劑市場的首位；2003年全球銷售額3.60億美元，2005年增長至頂峰達5.05億美元，而后隨著以嘧菌酯，吡唑醚菌酯等進入市場，戊唑醇所占市場份額有所下降。但仍然是全球主流殺菌劑之一。
合成情況：目前戊唑醇是采用對氯苯甲醛、頻哪酮為原料經縮合、氫化、環(huán)氧化，最后與 1,2,4-三唑開環(huán)四步反應合成。
重要中間體：對氯苯甲醛，頻哪酮， 1,2,4-三氮唑
來源：磊子侃農藥
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